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屠呦呦的故事:历经艰难终发现青蒿素 青蒿素发现历程： 用沸点只有34.6℃的乙醚代替水或酒精来提取青蒿 1970年，课题组的主要精力还是开展对胡椒的深入研究，2—9月，先后送中国军事医学科学院测试胡椒等各种提取物和混合物样品120余个。经效价测定，发现胡椒经分离提取后，不能提高效价;调节成分比例，虽能提高效价，但远不如氯喹。 1971年广州会议上，“523 ”中医中药工作只能上、不能下的目标被再次明确。由此，屠呦呦课题组被充实到4人，“屠组长”的麾下，才算真正有了3个团队成员。 直至1971年9月初，筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个。他们期盼着能有所收获，但结果令人失望—— 筛选过的中药里，对疟原虫的抑制率最高的也只有40%左右。难道史书上记载不可信?难道实验方案不合理?难道在中医药这个宝库中就发掘不出宝来?一个氯喹不可超越，一个常山已到了尽头，真的就无路可走了吗?“重新埋下头去，看医书!”屠呦呦的执拗和坚持带动着大家。从《神农本草经》到《圣济总录》再到《温病条辨》……厚厚的一摞医书被翻得书角微卷。 很长一段时间，青蒿这种不起眼的菊科植物，都不是最受关注的药物，直到有一天，屠呦呦决定：用沸点只有34.6℃的乙醚代替水或酒精来提取青蒿。 这抓住了问题的关键——温度正是青蒿素提取的关键。青蒿在中国的应用已有2000多年的历史。关于青蒿入药，最早见于马王堆三号汉墓的帛书《五十二病方》，其后的《神农本草经》等典籍都有记载。青蒿治疗疟疾则始于公元340年间的东晋葛洪所著的《肘后备急方》，之后宋《圣济总录》、元《丹溪心法》、明《普济方》等著作均有“青蒿汤”“青蒿丸”“青蒿散截疟”的记载。明李时珍在《本草纲目》除收录了前人的经验外，还载有治疗疟疾寒热的实践，清《温病条辨》 《本草备要》，以及民间也有青蒿治疗疟疾的应用。 在反复研读文献过程中，《肘后备急方》关于青蒿的描述给了屠呦呦新的启迪。在各种传说中，这个场景往往被描述为：在某一天的凌晨或者深夜，阅读葛洪的《肘后备急方》时，屠呦呦被灵感击中——那本古方上说：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。” 然而，真实的实验却是繁复而冗杂的。 第191号样品 屠呦呦在专著《青蒿及青蒿素类药物》特别提示：分离得到的青蒿素单体，虽经加水煮沸半小时，其抗疟药效稳定不变，“可知只是在粗提取时，当生药中某些物质共存时，温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用”。 为什么古人用“绞汁”?既往的提取研究，一般中药常用水煎煮或者用乙醇提取，但结果都不好，难道青蒿中的有效成分忌高温或酶的影响?再有青蒿在什么情况下才能绞出“汁”来，只有嫩的枝叶才会绞出汁来，这是否还涉及药用部分以及采收季节的问题?经过周密的思考，屠呦呦重新设计了研究方案。对一些重点关注的药物，还设计了多个方案。中药青蒿来源于菊科植物如青蒿就设计了用低温提取，控制温度在60摄氏度以下;用水、醇、乙醚等多种溶剂分别提取;将茎秆与叶子分开提取等。课题组从1971年9月起，启用新方案，对既往曾筛 --来源网络整理，仅供学习参考 选过的重点药物及几十种新选入的药物，夜以继日地筛选研究。又是多少个不眠之夜，终于证实青蒿乙醚提取物效果最好! 曙光初现，经历了上百次失败的团队再度振奋起来。提取物中的酸性部分具较强毒性又无效，而保留下来的中性部分才是抗疟药效集中的有效部分。在一个个不眠之夜后，这个关键的新发现，让屠呦呦感到一丝兴奋。 课题组成员钟裕蓉记得，当时屠呦呦的家就在研究所里，步行2分钟就能到达实验室，即使是每天晚饭过后，她也要回到实验室里，和大家一起忙碌到晚上九十点钟。 1971年10月初，屠呦呦带领课题组在实验室紧张忙碌着。这是在190次的失败后，大家再一次严格按照流程进行着筛选。 10月4日，一双双眼睛，都紧张地盯着191号 青蒿乙醚中性提取物样品抗疟实验的最后结果。对疟原虫的抑制率达到了100%!随着检测结果的揭晓，整个实验室都沸腾了。那是一种黑色、膏状的提取物，离最终的青蒿素晶体尚有一段距离，但确定无疑的是：打开最后宝藏的钥匙找到了。 要深入临床研究，就必须先制备大量的青蒿乙醚提取物，进行临床前的毒性试验和制备临床观察用药。 短时间内提取大量的青蒿提取物，困难重重。“文革”期间业务工作都停了，根本没有药厂可配合。回忆那段攻坚期，屠呦呦丈夫李廷钊很心疼妻子：“那时候，她脑子里只有青蒿，回家满身都是酒精、乙醚等有机溶剂味，还得了中毒性肝炎。” 屠呦呦的肝炎是来自乙醚等有机溶媒的毒害。 “我是组长，我有责任第一个试药!” 当时为了争取时间，课题组“土法上马”，用七个大水缸代实验室常规提取容器，中药所又增派人员，开始大量提取青蒿乙醚提取物。“乙醚等有机溶媒对身体有危害，当时设备设施都比较简陋，没有通风系统，更没有实验防护，大家顶多戴个纱布口罩。”日复一日，科研人员除了头晕眼胀，还出现鼻子出血、皮肤过敏等反应。 乙醚中性提取物有了，但在进行临床前试验时，却出现了问题，在个别动物的病理切片中，发现了疑似的毒副作用。经过几次动物试验，疑似问题仍然未能定论。 是动物本身就存在问题?还是药物所致?实验室内，各方开始了激烈的讨论：从课题组角度看，青蒿在古籍记载中毒性不强，动物实验也做过一些，应该问题不大;但搞毒理、药理的同事坚持认为，只有确证安全性后才能用于临床。“我当时心里很着急，因为疟疾这种传染病有季节性，实在不想错过当年的临床观察季节，否则就要再等上一年。”屠呦呦说。 为了让191号青蒿乙醚中性提取物尽快应用于临床试验，综合分析青蒿古代的用法并结合动物实验的结果，屠呦呦向领导提交了志愿试药报告。 “我是组长，我有责任第一个试药!”当年，屠呦呦的表态令很多人惊叹：这位戴着眼镜、斯斯文文的江南女子竟然有这样的胆识和气魄。 “在当时环境下做这样的工作一定极其艰难，科学家用自己来做实验，这是一种献身精神。”清华大学副校长施一公说，“那个年代，尤其需要这样的精神。” 屠呦呦的试药志愿获得了课题组同事的响应。 1972年7月，屠呦呦等3名科研人员一起住进了北京东直门医院，成为首 --来源网络整理，仅供学习参考 本文来源：https://www.dywdw.cn/7da13d0a0540be1e650e52ea551810a6f524c8f9.html
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2023-04-23
