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潜心基础医学科研 聚焦疾病发生机制——记中山大学“百人计划”学者、中山大学副研究员许宝山 作者：肖延胜 王永梅 来源：《海峡科技与产业》 2018年第2期 执着医学科研，放眼科技未来，他紧跟着我国时代发展的热点，牢牢把握前沿方向，在人类疾病研究领域躬耕不辍，坚持不懈，凭着自己的勤奋努力和顽强，终于开拓出了一条崭新的道路，推动了我国基础医学研究的发展和进步。 他，就是广东省口腔医学重点实验室副研究员许宝山。近年来，他运用细胞与分子生物学、发育生物学、生物化学等多种技术手段，针对颅颌面遗传性发育畸形疾病的分子机制与治疗靶点，以及核糖体DNA拷贝数变异决定癌症化疗敏感性等方向进行认真细致的研究，取得了显著的科研成果，受到业界的热切关注。 初涉科研 取得成果 1999年9月—2008年7月，许宝山就读于中国农业大学生物学院，培养了扎实的生命科学基础知识和动手实践能力。在研究生训练阶段，他师从著名生殖与发育生物学专家夏国良教授，开始投身科研事业，探索卵母细胞发育成熟的分子信号转导机理。博士毕业后，他于2008年10月—2011年5月在美国路易斯安那州立大学健康科学中心生物化学和分子生物学系任博士后研究员。在此期间，他对mTOR通路控制癌细胞生长和迁移的分子机理进行了系统的探讨，发现双氢青蒿素作为新型的mTOR抑制药物, 能够对多种实体肿瘤起到良好的疗效。他还发现，通过抑制蛋白磷酸酶2和蛋白磷酸酶5，天然产物姜黄素curcumin能够激活MAPK通路诱导肿瘤细胞凋亡。此外，还发现了重金属铬导致神经元细胞发生严重的钙平衡失调和氧化应激，激活了mTOR和MAPK通路，诱导了神经细胞的凋亡。机体内自然存在的氧化自由基通过抑制mTOR通路活性来诱导神经元的死亡，也是许宝山的原创发现之一。在此基础上，他还对其中的信号转导机理进行了深入研究。 继续前行 开拓未来 2011年6月—2016年11月，他在斯托沃斯医学研究所任资深研究助理。2016年12月至今，他在中山大学光华口腔医学院附属口腔医院与广东省口腔医学重点实验室、中山大学口腔医学研究所任副研究员和博士生导师。在此期间，他把研究重点放在了颅颌面部组织发育畸形与缺损的修复和重建、肿瘤发生发展的蛋白翻译调控机理等方面，开始了自己独立工作的科研生涯。 在科研中，许宝山严于律己，勤于思考，发现独到。染色体黏连蛋白Cohesin是连接染色体的环形结构骨架，Cohesin复合体呈环状在基因组上大量分布，不仅控制着细胞分裂过程中姐妹染色体的分离，还调节着基因表达及DNA损伤和修复。Cohesin的结构和调控元件Nipbl、Smc1、Smc3、Rad21、HDAC8、ESCO2等基因突变，能够导致先天性颅颌面部组织发育畸形，引起Cornelia deLange Syndrome和Roberts Syndrome等疾病的发生，在新生儿中发病率约万分之一。他通过对这种先天性颅颌面发育缺陷疾病的认真研究，发现L-亮氨酸通过促进mTORC1信号通路，能够补偿对Cohesin基因突变的病人细胞的线粒体基因表达和细胞代谢功能，并且促进核糖体亚基和翻译起始因子等大量基因的mRNA翻译。利用必需氨基酸刺激mTOR活性，促进蛋白的合成，能够使RobertsSyndrome和Cornelia de Lange Syndrome胚胎发育的多种缺陷表型得到有效的治疗，改善此类疾病的颅颌面生长发育缺陷。 此外，他还揭示了Cohesin基因突变引发病人细胞中印迹基因H19和GTL2表达显著上调，导致H19和GTL2控制的多个下游microRNAs水平显著提高，这为该颅颌面部遗传学疾病的分子诊断和发病机制提供了可靠的理论依据。在对Cohesin loading factor基因Nipbl错义和无义突变病人细胞的研究中，他发现Nipbl突变能够引发磷酸化eIF2α水平上调，导致大量蛋白翻译受抑制，并诱导下游信号分子ATF4蛋白表达上升，引起细胞生长增殖缓慢和细胞活力下降。而Nipbl突变使细胞积累了大量m6A未甲基化修饰的非编码RNA，激活PKR活性，阐释了Nipbl突变引发磷酸化eIF2α水平提高的上游分子机制，为该疾病提供了新型治疗靶点。有关科研成果获得美国University of California San Francisco核糖体生物学著名学者Davide Ruggero教授等人的高度评价。此项研究有助于医学界更好地理解颅颌面部遗传性发育畸形的病因学机制。以上成果激励着许宝山在科研道路上砥砺前行。探索人体医学的奥秘，成为他不懈努力的方向，也成为他事业追求的源源不断的动力和希望。 再接再厉 奋斗不止 再接再厉的许宝山在进行肿瘤基因组学研究时，发现核糖体DNA拷贝数在骨髓瘤、食道癌和HIV导致的淋巴癌中明显降低，而白血病小鼠模型中PTEN基因突变的白血病干细胞也显示出下降的核糖体DNA拷贝数，且低拷贝数的白血病干细胞对诱导DNA损伤的化疗与放疗高度敏感，该成果提示核糖体DNA拷贝数可作为预测癌症对诱导DNA损伤药物敏感性的新指标。这项研究为有关癌症的基因组分型诊断与精准治疗提供了新型标记分子和实验基础，受到了国内同行和瑞典卡罗琳医学院的肿瘤生物学家Mikael Linstr?m教授、美国凯斯西储大学的肿瘤遗传学专家Peter Scacheri教授等人的高度评价。回国后，许宝山继续针对口腔颅颌面部软硬组织发育畸形的发病机制与分子治疗靶点、基因组rDNA拷贝数丢失在头颈部肿瘤在癌症治疗中的作用进行了孜孜不倦的全新探索。 科研无疆，奋斗永不止。在医学探索的道路上，许宝山现在正面向未来，把目光聚焦于阐明Cohesin基因对颅颌面部神经嵴干细胞增殖迁移分化、成骨分化过程的调控作用与机制，以及头颈部肿瘤的靶向性治疗等研究，为口腔临床医学中的重大疾病提供理论基础和新型治疗策略，为基础研究向临床应用的转化勤奋求索。 本文来源：https://www.dywdw.cn/c022383aa800b52acfc789eb172ded630a1c98ba.html
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2023-05-20
