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牡丹皮的药理作用及临床研究进展 摘要 综述牡丹皮的药理作用以及临床研究的进展。结果表明，牡丹皮具有抗炎、抗菌、抗血栓和动脉粥样硬化、免疫调节、保肝、降血糖、抗肿瘤、镇痛、抗心律失常等作用。能够用于治疗皮肤病、原发性高血压、血小板减少性紫癜、抗过敏性鼻炎等疾病。为牡丹皮临床应用和进一步研究提供参考。 关键词 牡丹皮；化学成分；药理作用；临床应用 前言 牡丹皮为毛茛科植物牡丹（Paeonia suffruticosa Andr）的干燥根皮。主产于安徽、山东等地。《本草纲目》上记载：“滋阴降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滞。后人乃专以黄蘖治相火，不知丹皮之功更胜也。赤花者利，白花者补，人亦罕悟，宜分别之。” 丹皮味辛苦, 性凉, 功能清热凉血, 活血化瘀。主治温热病热入营血, 吐衄, 发斑, 肠痈腹痛, 疮疡，血瘀经闭痛经, 跌打损伤等。近代药理研究表明, 丹皮有抗炎、抗菌、降压、抑制中枢神经系统等功能。本文就牡丹皮的化学成分、药理作用及临床应用的研究概况综述如下。 1 化学成分 牡丹皮主要含有丹皮酚、丹皮酚苷、芍药苷、芍药酚、挥发油、甾醇生物碱以及植物甾醇等。从牡丹皮中还可以分离出白桦脂酸、白桦脂醇、齐墩果酸、芍药苷元、6-羟基香豆素等化合物。此外，牡丹皮中还含有多糖、鞣质、没食子酸, 以及丰富的矿物质元素, 如钙、铁、锌、锰、铜、钾、磷等。其中，丹皮酚是牡丹皮的主要活性成分, 其化学名为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，具有挥发性，一定蒸气压下可随水蒸气馏出, 常温下为无色针状结晶, 在水中的溶解度很低。 2 药理作用 2.1 抗炎作用 牡丹皮水煎剂能抑制炎症组织的通透性和前列腺素（PG）的生物合成，从而对多种急性炎症反应具有抑制作用，并且它不抑制特异性抗体的产生，不影响补体旁路途径的溶血活性，故在发挥抗炎作用的[1]同时不影响正常的体液免疫功能。汤文璐等先用角叉菜胶诱导形成大鼠急性足爪肿胀模型，二甲苯诱导形成小鼠耳片水肿模型，福氏完全佐剂（CFA）诱导形成大鼠佐剂性关节炎模型，后用丹皮总苷（TGM）进行灌胃给药抗炎治疗，结果表明TGM对这几种炎症均有明显的抑制作用。另据报道，使用丹皮酚0.5-1.0g/kg灌胃或50-200mg/kg腹腔注射对角叉菜胶、蛋清、甲醛、组胺、5-羟色胺和缓激肽所致大鼠足肿，二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及醋酸、内毒素所致腹腔毛细血管通透性升高，均有明显抑制作用。牡丹皮的抗炎作用不依赖于垂体-肾上腺系统，其机制可能是多方面的，即直接对抗炎症介质、抑制白细胞游走及抑制PG的生物合成等。 2.2 抗菌作用 丹皮酚在体外1：15000 浓度对大肠杆菌、枯草杆菌, 1：2000 浓度对金黄色葡萄球菌有明显抑制作用, 对流感病毒及常见致病性皮肤真菌亦有抑制作用。牡丹皮煎剂在体外对金葡菌、福氏痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、变形、绿脓杆菌、霍乱杆菌、甲型或乙型链球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、结核杆菌、溶血链球菌、葡萄球菌、枯草菌及某些皮肤真菌增多有抑制作用。鸡胚实验表明, 牡丹皮煎剂对流感病毒有抑制作用。 2.3 抗血栓和动脉粥样硬化（AS） 牡丹皮提取物能显著抑制二磷酸腺苷（ADP）、胶原和肾上腺素诱导的健康人血小板聚集，可明显减少血栓素A2(TXA 2)的生成。丹皮酚体内和体外均能抑制凝血酶诱导的健康人血小板聚集，并能抑制凝血酶诱导的大鼠血小板5-羟色胺的释放。血栓栓塞性疾病除因血小板聚集活性增高外，还[2]与血液流变学异常有关。李薇等用丹皮酚和1%羧甲基纤维素钠（1%CMC-Na）配制成一定浓度的混悬液，对大鼠静脉给药，结果丹皮酚可以降低全血表观黏度及红细胞压积，同时降低红细胞聚集性和血小板黏附性，增强红细胞的变形能力，从而在多个环节干预血栓的形成。AS患者脂质过氧化反应增强，血浆脂质过氧化物含量的增加与血浆胆固醇和甘油三酯含量的升高呈正反应，低密度脂蛋白,(LDL)通过氧化修饰而损伤血管内皮致AS。戴敏[3]等对高脂模型大鼠以丹皮酚灌胃给药，证明丹皮酚可减轻高脂血症大鼠血清、主动脉及肝脏脂质过氧化反应，降低血浆氧化LDL的生成量，抑制LDL的体外氧化反应，从而保护血管内皮细胞，达到抗AS的作用。另外平滑[4]肌细胞(SMC）是AS斑块中最主要的细胞成分，其增殖在AS的发生发展中起着关键的作用。石琳等复制实验性动脉粥样硬化模型并进行比较研究, 结果表明丹皮酚能明显抑制粥样硬化斑块的形成, 其作用机理与抑制血小[5]板聚集和释放反应有关。周晓霞等则认为丹皮酚抗AS的作用可能与抑制平滑肌细胞(SMC)的异常增殖作用有关。 [6]2.4 免疫调节 戴玲等应用牡丹皮提取的丹皮多糖(PSM2b)在体外进行试验，结果显示其能直接促进小鼠脾细胞增殖，并能协同刀豆素A(ConA)诱导的脾细胞增殖；对小鼠腹腔巨噬细胞亦有激活作用，可增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬中性红细胞，诱导巨噬细胞合成一氧化氮。另据报道，牡丹皮的甲醇提取物400mg/kg，丹皮酚25mg/kg或50mg/kg灌胃，能显著增强小鼠网状内皮系统(RES)的吞噬功能，使体内碳廓清时间明显缩短，腹腔渗出液中细胞数明显增加。牡丹皮水煎剂10-30mg/kg灌胃或牡丹酚100-200mg/kg腹腔注射对大鼠反向皮肤过敏反应(PCA)、豚鼠补体经典途径溶血活性，丹皮酚对豚鼠皮肤血管炎、小鼠迟发性过敏反应、甲状旁腺素(PTH)及二硝基氟苯[7](DNFB)所致小鼠接触性皮炎，均有显著抑制作用。李逢春等观察到低浓度丹皮酚可以增加T淋巴细胞在血液循环中的比例，还能使T淋巴细胞发挥更强的淋巴因子分离功能，即低浓度丹皮酚有促进细胞免疫的作用。 [8]2.5 保肝作用 戴俐明等研究表明, 丹皮总苷(TGM)不仅对四氯化碳和乙醇引起的小鼠肝脏氧化损伤具有保护作用, 并可调节机体免疫炎症反应, 对BCG+LPS诱导的小鼠免疫性肝损伤有一定的保护作用, 提出TGM保[9]护肝细胞的机制可能是调节小鼠体液与细胞的免疫功能。王建刚等观察了丹皮酚对抗结核药异烟肼和利福平肝2+2+毒性的保护作用，认为其可通过自由基的清除作用及其保护线粒体Ca膜的Ca-ATP酶, 以及抑制Ca内流作用而对抗异烟肼和利福平的肝损害。因此，TGM具有肝脏保护作用。 2.6 降血糖 刘超等发现PSM2b粗品100,200mg/kg每日1次灌胃给药，可使正常小鼠的血糖显著降低；200,400mg/kg每日1次灌胃给药，对葡萄糖诱发的小鼠高血糖有显著降低作用。PSM2b纯品可降低葡萄糖和四氧嘧啶诱发的小鼠高血糖且优于粗品和其他纯品，并能升高糖尿病小鼠超氧化物歧化酶(SOD)和大鼠载脂蛋白A(APOA1)水平，降低总糖基化血红蛋白(GHB)水平，改善小鼠口服葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。牡丹皮的降糖机理可能与促进外周组织对葡萄糖的利用、提高机体对胰岛素的敏感性有关。 [11]2.7 抗肿瘤 李丽萍等采用具抗噬菌体作用的牡丹皮进行小鼠体内抑瘤试验和体外杀瘤细胞试验，结果[12]牡丹皮提取物953.54mg/L体外的杀瘤细胞率可达到97.26%，体内的抑瘤率为56.49%。孙国平等通过噻唑蓝体外试验法和灌胃给药体内抗肿瘤试验，发现丹皮酚对人白血病细胞株、乳腺癌基因细胞株的生长均有抑制作用，对小鼠移植性肝癌有明显抑制作用，抑瘤率达40%左右，且随着剂量的增加抗肿瘤作用增强。 [13]2.8 镇痛作用 王宪龄等运用热板法和扭体法对牡丹皮的镇痛作用进行研究，结果牡丹皮的高、中、低剂量组均表现出一定的镇痛作用，能延长小鼠疼痛潜伏期，减少醋酸所致小鼠扭体反应次数，其中以高剂量作用最强（P＜0.01）。 [14]2.9 抗心律失常 王腾等使用单个细胞膜片钳技术对牡丹皮的抗心律失常作用进行研究，结果显示丹皮酚400µg/mL可使动作电位时程(ADP)明显缩短，ADP50 和ADP90分别由给药前的（325±27）mg 和（416±33）mg缩短至（168±20）mg和（265±23）mg，分别缩短了52.2%和35.6%，而静息电位和动作电位无明显改变；丹皮酚浓度依赖性地阻滞胰岛细胞抗体(Ica)，使其最大峰值降低，抑制率分别为36.6%和72.7%，使Ica的T-R曲线上移，但不使T-V曲线发生偏移，从而达到抗心律失常的作用。 2.10 毒性试验 牡丹皮提取物给雄性Wistar大鼠和ddY小鼠灌服后，其LD50大于6g/kg, 大鼠腹腔注射10-20min 呈镇静状态（自主运动抑制，ET腹部着地），12h内全部死亡。小鼠给予相同剂量的牡丹皮提取物后，10 min 始与大鼠的反应相同, 死亡前2-3min内强直性痉挛, 6h全部死亡。丹皮酚的急性毒性较低, 小鼠静脉注射、腹腔注射和灌胃的LD50分别为196、781和3430mg/kg。主要中毒症状有中枢抑制、体温下降、死前翻正反射消失。将丹皮酚溶于50%花生油中给小鼠灌胃的LD50为4.9g/kg。给小鼠腹腔注射丹皮酚油剂的LD50为735mg/kg。丹皮酚磺酸钠的LD50为6.9g/kg。注射丹皮酚磺酸钠后, 小鼠活动减少,30min后出现抽搐、竖尾、翻正反射消失、呼吸频率降低, 最后呼吸终止而死亡。给大鼠腹腔注射丹皮酚磺酸钠250、500、750 mg/kg，共30d, 对肝、肾功能均无明显影响, 各脏器无异常病理改变, 大剂量组大鼠的胃黏膜出现水肿, 但无溃疡发生。给家兔静脉注射丹皮酚磺酸钠60、200 mg/kg，共30d，结果与此相同。另外, 未发现该药有致畸作用。 3 临床应用 [10]3.1 皮肤病 肌注丹皮酚注射液治疗湿疹样皮炎、慢性湿疹、皮肤瘙痒症、皮肤淀粉样病变、神经性皮炎、[15]人工荨麻疹共68例, 总有效率为89.7%。以5%丹皮酚霜外搽治疗湿疹、瘙痒症及接触性皮炎102例, 总有效率为[16]84.3%。 [17]3.2 原发性高血压 另据报道，将丹皮30-45g水煎至120-150mL，每日3次分服，或初次量8-15g，如无不良反应增至30g，治疗高血压20余例，一般服药5d左右血压即有明显下降，症状改善，与服药前6-33d比较，舒张压平均下降115-215kPa，收缩压下降215-415kPa。 [18]3.3 血小板减少性紫癜 杨玉兰用增板汤（生地、丹皮、当归、女贞子、枸杞、丹参、制首乌各20g，旱莲草30g，仙鹤草30-50g，灵芝草15g，川牛膝10g，炙甘草6-10g，大枣5枚），每日1剂，水煎服，日服2次，治疗慢性特发性血小板减少性紫癜250例，总有效率为80.4%。 [19]3.4 抗过敏性鼻炎 邵禄生等使用驱风、清热、通鼻窍的中药配伍牡丹皮15g，治疗过敏性鼻炎32例，结果有19例患者服药后临床症状全部痊愈，11例明显好转，2例治疗无效。 结语 从本文的综述结果可知, 以丹皮酚为主要生物活性成分的牡丹皮具有抗炎、抗菌、抗血栓和动脉粥样硬化、免疫调节、保肝、降血糖、抗肿瘤、镇痛、抗心律失常等作用。广大医药科研工作者可以基于本文综述的结果, 选取其中一个或几个方面, 开展牡丹皮的进一步药物研究、开发和利用工作, 最终开发出具有良好疗效的牡丹皮制剂, 以更好服务于临床。 【参考文献】 [1]汤文璐,李俊,徐叔云.丹皮总甙抗炎作用的研究[J].安徽医科大学学报,1999,34(1):11-13. 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2022-07-14
