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厚朴三物汤加减治疗脓毒症相关性胃肠功能 不全的临床与实验研究 首都医科大学附属北京友谊医院 王红 王超 段美丽 任爱民 苗彬 张淑文 王宝恩 现代医学的研究表明，胃肠道是脓毒症患者的易损器官。胃肠道损伤除表现为胃肠动力障碍外，肠粘膜机械屏障功能受损，肠道微生态紊乱，肠道局部和全身免疫功能失调导致肠道细菌和内毒素异位，亦为其重要的病理生理改变。胃肠功能损伤诱发大量细胞因子、介质释放，激活补体、凝血系统，诱发和加重各重要脏器细胞水平的损伤，最终导致脓毒症相关性MODS/MSOF。胃肠功能不全是脓毒症相关性MODS/MSOF发生和发展的“枢纽器官”。（ 中医理论认为：六腑以通为用，以降为顺。热邪内壅，积滞胸腑，必然导致气机不畅，腑气不通。证见腹痛、腹胀、大便不通等。MODS/MSOF的部分患者表现腹胀腹痛，肠鸣音减弱甚至消失的腑气不通证，与胃肠道功能受损的表现极为相符。 王宝恩教授和张淑文教授带领的研究团队，1998年对109例重症感染并发MODS/MSOF患者入院24小时后，按照《中医诊断学》进行辩证，其中证实患有腑气不通证者有69/109例，其发生率为63%，经计算机多元逐步判别分析，筛选出了对腑气不通证具有独立诊断意义的因素是肠鸣音、腹胀、呕吐、便结等。1991年又总结了100例重症感染并发MODS/MSOF患者，其中46%的患者存在着不同程度的腹胀、呕吐、无排气排便，B超显示肠管扩张、积液，X线检查腹部可见液平面，提示麻痹性肠梗阻的存在。2002年，研究团队在市科委的资助下，调查了1998 年5 月～2003 年5 月北京地区多器官功能障碍综合征(MODS) 413例,其中胃肠功能损伤发生率为(178/413例)43.1%。继而，于2005年完成了2002 年3 月—2005 年1 月全国11 省市的37 家三级医院ICU的1087 例MODS 患者的病历资料调查，结果显示:1087 例患者中,胃肠功能损伤的发生率为78. 8 %，病死率为61.7 %。其中入住重症监护室( ICU) 患者其28天病死率为58.9 %。上述总结分析表明腑气不通症是脓毒症相关MODS/MSOF患者重要中医证型之一。 我们的临床研究观察到①重症感染患者的肠粘膜通透性增加，表现为乳果糖排泄率增高，甘露醇排泄率明显下降，部分患者的乳果糖/甘露醇比值增高。胃 1 肠粘膜损伤，肠粘膜上皮细胞释放大量DAO入血，造成重症感染患者的DAO活性持续升高。② 患者肠道微生态出现不同程度的紊乱，表现为厌氧菌总数减少，双歧杆菌、乳杆菌数量明显下降，其中双歧杆菌下降的幅度与患者病情严重程度明显相关。③ 重症感染患者持续的内毒素血症、肠粘膜通透性与肠道微生态明显相关。我们的动物实验表明：内毒素休克大鼠的胃肠运动呈抑制状态，主要表现为胃肠电活动明显减低，肠推进速度减弱。肠粘膜通透性增加，范围不等的肠粘膜被履上皮缺失，其管面及邻近肠腔内程度不等的脱落上皮细胞聚集。同时也表现为乳果糖的排泄率增加。由于胃肠粘膜受损在内毒素休克的动物模型中可以出现肠道细菌的异位，既模型组大鼠的大部分胃肠道外各器官细菌培养阳性，以肠系腹淋巴结的阳性率最高，所培养出来的细菌均为肠道中常见的菌群，如肠杆菌属、假单胞菌及肠球菌等。临床和实验室的观察结果证实胃肠受损而导致的胃肠动力学改变，胃肠粘膜机械屏障功能受损，肠道微生态紊乱是脓毒症相关MODS患者腑气不通证的基本病理生理改变。因此，应用通里攻下的中药制剂，有利于促进胃肠功能恢复，清除胃肠道内的毒素，改善胃肠粘膜屏障的功能，降低重症感染时内源性内毒素血症的发生和发展，对于终止脓毒症病理生理环节，降低脓毒症相关MODS/MSOF的病死率具有重要的临床意义。 针对脓毒症相关性胃肠功能不全（腑气不通证），王宝恩教授和张淑文教授研制了中药方剂——通腑颗粒（促动合剂）。通腑颗粒系由《金匮要略》厚朴三物汤加减化裁而成。方中厚朴为主药, 长于行气消积, 善行中焦之气, 调畅胃肠气机; 枳实辛散苦降, 增强厚朴行气之功; 大黄苦寒泄热, 荡涤积滞, 取其推动之力, 三药合用行气通滞作用明显。当归活血润肠通便, 助气行; 黄芪补中益气, 促使气机调畅，气行则血行。诸药合用可调畅中焦气机, 益气活血, 行行气化瘀祛滞之功效。 我们的研究基础研究表明：①通腑颗粒能够促进胃肠运动，明显降低内毒素休克大鼠尿中升高了的乳果糖/甘露醇的比值，改善了肠粘膜的通透性。同时还可以明显减轻休克模型大鼠的细菌易位。结论为：通腑颗粒具有保护肠粘膜的确切作用。（②中药厚朴的主要活性成分厚朴酚能够显著提高脓毒症大鼠小肠组织SOD 活力,降低MDA 含量，可以显著抑制脓毒症大鼠小肠组织iNOS mRNA的表达,降低脓毒症大鼠小肠组织NO含量。这一作用对于其改善脓毒症介导的小肠动力障 2 碍具有重要意义。③厚朴酚可以显著改善脓毒症介导的小肠动力减退，使调节胃肠道平滑肌运动的小肠肌间神经丛周围 Cajal细胞的数量增加，细胞的突触增加，从而，为以厚朴为主药的通腑颗粒治疗胃肠功能不全提供了实验室的依据。 我们的临床研究表明：①前瞻性、多中心、临床随机对照研究方法, 将140 例MODS 患者随机分为西药莫沙必利组和中药通腑颗粒组, 于试验开始时(0 h) 以及用药后48 h 和7 d 或死亡前对患者进行胃肠功能评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统(APACHE-П评分和Marshall 评分; 记录患者机械通气时间、住重症监护室( ICU ) 时间及28 天的转归情况。结果: 两组治疗后胃肠功能评分、APACHE-П 评分及M arshall 评分均有所降低, 且通腑颗粒组较莫沙必利组改善更为明显, 差异均有显著性(P < 0.05 或P < 0.01)。与莫沙必利组比较, 通腑颗粒组机械通气时间明显缩短(P < 0.05) ;APACHE-П评分在8～20 分时，通腑颗粒组死亡率较莫沙必利组显著降低（37. 1% vs 64. 5%)(P < 0.05)差异有显著性, 结论: 通腑颗粒一定程度上能够改善MODS 患者的病情严重度及预后。 三十年来,王宝恩教授和张淑文教授带领的研究团队,对脓毒症相关性胃肠功能不全病理生理机制和中医药的治疗从临床到基础进行了分层次的系列研究,。研究结果证明，由厚朴三物汤化裁而来的组方通腑颗粒，在恢复胃肠动力、保护胃肠粘膜及防治胃肠微生态紊乱等方面显示了良好的治疗效果，并经过前瞻性、多中心的临床验证，证明其在治疗脓毒症相关胃肠功能不全有着西药无法替代的临床疗效。 参考文献 （略） 3 本文来源：https://www.dywdw.cn/d48e65a205087632311212a0.html
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2022-07-21
