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药物临床试验方案设计规范 临床试验方案（protocol）是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。 1.临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCP要求。研究者和申办者均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 2.临床试验设计的基本原则 2.1代表性：受试者样本符合总体规律； 2.2重复：结果经得起重复验证； 2.3随机：受试者随机分配入组； 2.4对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 3.试验方案的格式包括 3.1封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期； 3.2正文：GCP要求的23项； 3.3封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式； 3.4主要参考文献。 4.临床试验方案设计主要内容有以下23条 4.1试验题目； 4.2试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 4.3申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 4.4试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 4.5受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 4.6根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 4.7试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 1 4.8拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 4.9试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储存条件； 4.10临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 4.11中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 4.12疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录和分析； 4.13受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 4.14不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； 4.15试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； 4.16统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； 4.17数据管理和数据可溯源性的规定； 4.18临床试验的质量控制和质量保证； 4.19试验相关的论理学； 4.20临床试验预期的进度和完成日期； 4.21试验结束后随访和医疗措施； 4.22各方承担的职责及其他有关规定； 4.23参考文献。 5.参考依据：现行GCP。 病例报告表设计规范 病例报告表（case report form, CRF）是按药物临床试验方案规定所设计的一种文件，是用以记录每例受试者在临床试验过程中主要临床资料的表格，是研究者记录试验数据的重要载体。每项药物临床试验开始前均应预先按药物临床试验方案设计CRF。设计科学的CRF是保证正确、完整、及时、合法记录试验数据的关键。 CRF符合“科学性”和“易操作性”，并便于使用（填写、监查、稽查）。设计时应考虑以下内容：①临床试验流程；②研究人员的填写；③数据录入和分析；④监查员的审核。 CRF应能收集试验方案要求的用于评价安全性和有效性资料的数据。不应收集与试验方案无关和/或研究无关的数据。凡发现有遗漏或多余的数据应注明 2 理由。为保护受试者的隐私，设计病例报告表时应规定受试者姓名的填写方法，不应填写受试者全名，仅填写名字的拼音首写字母。应有每次随访结束后最后审核页上研究者签名和签署日期的位置。 1.CRF的格式与内容 病例报告表的格式与内容因药物临床试验类别和目标适应症的不同而异，但其基本要求相似。 1.1封页：①标题、受试药通用名、研究类型；②页眉：临床研究单位、研究负责人（签名）、填表人、填表日期、研究起止日期、申办单位；③页脚：注明病例报告表一式三联或两联的保存单位（各页同）。 1.2填表注意事项 1.3试验流程表 1.4受试者一般资料 含受试者联系方式 1.5受试者入选标准 是否符合纳入标准及不符合任一条排除标准 1.6各次临床及实验室检查访视表 1.7各次发药及药物回收记录 包括已发放药物标签粘贴处 1.8不良事件观察表 1.9严重不良事件报告表 1.10疗效及不良反应判断总表 1.11主要研究者申明、申办单位监查员申明 1.12附页 附加说明前述表格中未能记录的内容 1.13检查单及其它检查复印件或原件粘贴页 1.14封底 2.CRF设计规范 CRF可由临床试验负责单位研究者、申办单位或委托合同研究组织在临床试验开始前设计，并由临床试验各参研单位研究者共同讨论完善。 CRF应完整、准确、简明、清晰，填写简便、省时，文字准确、无歧义，计量单位正确、清楚，专业术语规范，填写项目排序及流程图符合逻辑。 CRF应设计自带复印、一式三联（临床试验）或两联（耐受性试验、药代动力学或生物等效性研究）。若临床试验实施中发现CRF有错误、遗漏之处，应 3 及时制定修改页，并通知各中心研究者进行修正、补充。 3.参考依据：现行GCP。 知情同意书设计规范 知情同意（Informed Consent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。 1.知情同意书主要内容包括： 1.1研究项目简介； 1.2研究药物简介； 1.3给药方法和观察内容； 1.4受益与风险； 1.5权利与义务。 2.知情同意书设计要求： 2.1书面文字应通俗易懂，不使用过分技术性的语言； 2.2疗效描述时不宜使用过分乐观的表述； 2.3对于风险的表述尽量客观，对不良反应的叙述应尽量完整、详细； 2.4试验的内容和步骤应有较完整的描述。 3.研究项目简介主要介绍该试验项目的名称、参与研究的单位、国家食品药品监督管理局的批件。 4.研究药物简介主要介绍试验药物名称、对照药物名称、临床药理作用、主要适应症；药品生产厂家名称。 5.用药方法和观察内容主要包括：本研究的临床试验设计方法、受试者的随机分组；试验药和对照药的给药方法、持续时间、检查项目。 6.受益与风险包括：参加本临床试验的受试者所患疾病的治疗益处，免费提供治疗药物；试验药品可能的不良反应对受试者造成的伤害的处理与经济赔偿。 7.权利与义务包括：参与试验完全自愿、随时可退出试验无需理由、不影响受试者的继续治疗、个人资料和观察记录保密；配合医生的治疗工作。 8.知情同意书最后要签名、签署日期：受试者签名并签署日期；研究者签名并签署日期；受试者地址及联系方式。 4 药物临床试验总结报告规范 临床试验总结报告是对药物临床研究过程和结果的总结，其内容是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。药物临床试验总结报告应符合《药物临床试验质量管理规范》、《临床研究报告的结构和内容指导原则》和药品注册的要求。临床试验总结报告的主要内容应与试验方案要求一致。临床试验总结报告应保存五年。 临床研究总结报告的结构和内容： 1.首篇 1.1标题 含受试药通用名、研究类型 1.2首页 包括研究编号、研究单位（盖章）、研究负责人（签名）、主要研究人员（主要研究者、主要疗效指标观察者）、统计分析负责人、临床研究报告撰写人、研究起止日期、报告日期、原始资料保存地、申请单位（盖章）、及其联系人和联系方式等 1.3摘要 对临床研究摘要介绍，包括文字叙述，重要数据及P值等。 1.4缩略语 临床研究报告中所用缩略语全称 1.5论理学 申明已完成的临床研究严格遵守赫尔辛基宣言的人体医学研究的伦理准则。研究方案及其修订申请均经伦理委员会审核批准，并于附件中提供对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本。 2.报告正文 2.1引言 介绍受试药品研发背景及依据，所针对的目标适应症人群、目前治疗方法及效果，本研究实施的合法依据及申办者与临床研究单位。 2.2试验目的 2.3试验设计 2.3.1总体描述 包括受试对象及样本量，设盲方法，程度与理由，对照类型及依据与合法性，随机化分组方法，试验时间及顺序等。 2.3.2研究对象选择 确定合理可行的入选标准，排除标准和剔除标准，中止标准。 5 2.3.3试验药物的详细信息：列出试验用药名称、剂型、规格、来源、批号、有效期和保存条件；试验用药的用法用量（包括剂量确定依据、给药途径、方式、给药间隔时间等）；对照药选择理由与依据；其他药品使用、禁用及记录要求。 2.3.4随机与盲法 随机化分组方法、随即号码和分组表；盲法操作方式（如何标注瓶签、破盲标签、破盲信封、双模拟技术等），盲底保存，紧急破盲前提条件（如严重不良事件、泄密）和程序，不设盲的合理理由等。 2.3.5观察指标 一般的临床和实验室检查项目及检查时间；特异的有效性和安全性指标和实验室检查项目和检查时间；若采用非常规、非标准的特殊指标，应对其准确性、可靠性和相关性进行必要的说明；测定药物浓度时，说明生物样本采样时间点，研究时和食物、吸烟、饮酒及同时使用其他药物的关系，样本处理和检测方法的方法学确证等。 2.3.6疗效判断标准 应清晰描述。 2.3.7安全性评价 说明不良事件数据的获得方法；不良事件与所试药物关系的判断标准。 2.3.8数据质量保证 说明保证观察指标检测结果准确可靠的质控手段，必要时提供质控的有关文件式证明。对各中心采取的质控措施，如培训、中心实验室集中测定，研究者会议、数据核实、监查、稽查等。 2.3.9数据管理与统计分析 数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查，用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与，并由其拟订统计分析计划。对治疗作用的评价应将可信区间与假设检验的结果一并考虑。所选用统计数据集需加以说明，对于遗漏、未用或多余的资料须加以说明，临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。 2.4试验方案修改 6 试验进行中对方案的任何修改均需说明，并描述更改时间、理由、过程及有无备案，并讨论其对整个研究结果评价的影响。一般修改应在破盲前进行。 2.5研究结果用文字及图表方式描述 随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；不同组间的基线特征比较，以确定可比性；对所有疗效评价指标（包括主要和次要终点指标）进行统计分析和临床意义分析，并比较处理组间差异。如有可能，应说明效应产生的时间过程。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；有效性。分析数据集包括分析集（ITT）和符合方案集（PP）。 尽可能采用统计表，统计图表示疗效评价结果，统计检验结果应包括有统计意义的检验水准、统计量值和精确的P值，并应注明所使用的统计软件；多中心研究评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响；安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；只要使用过至少一次试验用药者均应列入安全性分析集；对试验用药的所有不良事件均应进行分析，并以图表方式表示；还应分析不良事件与试验用药的关系；并应比较组间差异。 2.6讨论和结论 通过研究报告正文的图表说明、论证和分析，对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益风险。讨论中不简单重复结果，也不引出新的问题。讨论应清晰明确，对其意义和可能的问题应加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获得的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。 3.主要参考文献 4.附件 4.1伦理委员会批准件 4.2对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本 4.3主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职位及其简历） 4.4临床试验研究方案及方案的修改 4.5病例报告表(CRF)样本 4.6总随机表 7 4.7试验用药检验报告书及阳性对照药说明书 4.8试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 4.9生物利用度及药代动力学研究则需附各种生物样本实测数据，受试者个体的药—时曲线 4.10严重不良事件的病例报告 4.11统计分析报告 4.12主要参考文献复印件 5.参考依据：现行GCP。 药物临床试验文件设计与编码规范 建立制度、规范及SOP等文件的设计和编码规程，便于所有文件格式统一与规范，便于识别、查找和管理文件。 1.文件格式 1.1 文件格式：所有文件按统一格式制定，字体大小及序号使用规则参照本规程。均使用A4纸张，页眉所有标准操作规程按统一格式排版：题目用三号宋体加粗；一般信息用五号宋体；其他文字一律用小四号宋体，行距1.5倍，首行悬挂缩进2字符。页边距为上2.54cm，下2.30cm，左、右均为2.00cm，页眉距边界2.00cm，页脚距边界1.50cm。 1.2 附件格式：附件也按照统一格式制定，字体大小参照本规程。 2.正文应包括以下内容： 2.1 文件标题表，设计为居中表格式，包括文件题目、编号、页数、制定人、审核人、批准人签名等信息，均为宋体字，题目为三号字居中；其他为小四号字，居中； 2.2 修订登记、审查登记 2.3 文件内容 2.3.1 SOP文件包括：目的、范围、规程、参考文献及附件五部分 2.3.2 其他文件：内容 3.文件编码 3.1 编码原则 3.1.1 系统性：将文件统一分类、编码，编码系统应尽可能反映文件的信 8 息，体现文件的分类方法及分类层次。 3.1.2 专属性：文件与编码一一对应，一文一码，一旦文件停止使用，此文件编码亦随之作废，不再使用。 3.1.3 稳定性：文件编码系统一旦确定，不得随意改动。若有需要变动时，必须经批准，并随之变更所有相关文件的编码，以保证系统的稳定性，防止文件管理的混乱。 3.1.4 发展性：为文件将来的发展和管理手段的改进预留空间 3.2 文件分类 3.2.1 与现行的GCP标准是否相符 文件分类表 序号 1 2 3 4 5 6 7 3.3 编码 所有文件编码使用以下形式： 医院缩写（NCSSYY）-编写部门缩写-文件分类-序号-修订号 所有记录编码使用以下形式： 医院缩写（NCSSYY）-文件分类-序号-修订号 编写部门类别专业科室采用拼音字母缩写，如内分泌专业为NFMZY等 例如：药物临床试验机构办公室编写的“文件设计与编码规范“的文件编码为：NCSSYY-NFMZY-GF-01-01 第一个“01”代表该文件时此类别的第一个文件 第二个“01”代表修订次数为第一次修订 又如：“研究者声明样表：编码为：NCSSYY-R-01-01 9 文件名 规章制度类 人员职责类 设计规范类 分类 设计类SOP 代码 ZD ZZ GF D-SOP C-SOP O-SOP R 标准操作规程 操作类SOP 其他SOP 附件及表格记录 第一个“01”代表该文件时此类别的第一个文件 第二个“01”代表修订次数为第一次修订 1.1 药物临床试验机构办公室负责登记、汇总文件编码，并对编码汇总表作更新 4.附件：文件编码汇总表 5.参考依据：《药物临床试验标准操作规程实用指南》第四章“设计规范类SOP制订指南” 病例报告表设计SOP Ⅰ.目的：建立病例报告表设计的标准操作规程，确保病例报告表的科学性和可操作性。 Ⅱ.范围：适用于所有临床试验。 Ⅲ.规程： 病例报告表指按照试验方案所设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。 1. 临床试验前应按试验要求设计病例报告表。 2. 病例报告表使用统一的格式并按该项临床试验具体要求进行设计。 3. 为确保研究者数据记录的准确性与完整性，在设计病例报告表时，在符合试验要求的前提下，应考虑：(1)表格设计是否易于填写且省时；(2)表格填写人的可接受程度。 4. 病例报告表设计时，注意以下事项： 4.1 在首页背面应有填写病例报告表的使用说明，以指导填写人正确填写； 4.2 确保列出所有符合试验要求须填写的项目，并明示填写位置和单位； 4.3 文字叙述必须正确，无歧义，不得出现含糊其词的内容； 4.4 计量单位正确并清楚印刷，无需填写人书写，以节省填写人的时间； 4.5 专业术语与简写须标示清楚，并附有注释； 4.6 标明数据记录的精确度要求，不应给填表人留下随意性； 4.7为待收集的数据填写留下足够的空间； 4.8 使用简洁易行的格式，避免繁琐和复杂； 4.9 填写项目的排序要符合逻辑； 10 4.10表示程序的流程图要符合逻辑； 4.11附有不良事件和严重不良事件报告表。 Ⅳ.参考文件：2003版GCP第八章“记录与报告”。 Ⅴ.附件：无。 知情同意书设计SOP Ⅰ.目的：建立知情同意书设计的标准操作规程，确保知情同意书的科学性、规范性和易操作性。 Ⅱ.范围：适用于所有临床试验。 Ⅲ.规程： 知情同意书（informed consent form, ICF）是每位受试者表示自愿参加某一项临床试验的证明文件。 1. 知情同意书由主要申办者拟制，其语言和文字必须用受试者的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写。 3. 研究者及申办者均无权修改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须作修改，则应再次报请伦理委员会审批。 3. 提供给受试者的知情同意书及有关资料中应当包括下列内容： 3.1 试验目的； 3.2 试验内容和过程； 3.3 试验的可能受益与风险； 3.4 目前此种疾病的其他诊治方法及每种方法可能的受益与风险； 3.5 试验分组； 3.6 参加试验的自愿原则； 3.7 受试者个人试验资料保密及信息披露的规定； 3.8 受试者因参加试验可能受到损害的补偿； 3.9 受试者、研究者的通讯联系方式及签名项； 3.10如入选儿童或没有完全民事行为能力的人作为受试者，应有其本人和法定监护人的签名项。 Ⅳ.参考文件：2003版GCP第八章“记录与报告”。 Ⅴ.附件：无。 11 受试者知情同意SOP Ⅰ.目的：建立受试者知情同意标准操作规程，确保受试者权益以及试验的顺利进行。 Ⅱ.范围：适用于所有临床试验。 Ⅲ.规程： 1. 获得伦理委员会批准后，根据《药物临床试验质量管理规范》的规定，研究者应召集受试者签署知情同意书。 2. 研究者应向受试者详细说明试验目的、受试者的权益、利益和要承担的义务，试验持续的时间、试验步骤，可获得的治疗以及风险/受益比。 3. 语言必须通俗易懂，不能使用过分技术性的语言，不能使用任何压力、欺骗、强迫及其他因素诱导受试者表示同意。 4. 必须以恰当的方式征求每位受试者的知情同意并耐心回答受试者所有关心的问题、确认受试者已理解了信息并且获得受试者自愿同意参加的全过程。 5. 如受试者无行为能力，应向第三者详细说明并征得受试者本人同意由第三人代签，儿童则由监护人代签。 6. 如在某种情况下不能在研究之前签署知情同意书，则应尽快补签，知情同意书上应注明补签的日期和相关的解释。 7. 任何日期和签名的修改必须解释理由。 8. 知情同意书签署完毕后，受试者应取得一份与研究者保存内容完全相同的知情同意书或其复印件。 Ⅳ. 参考文件：2003版GCP第二、三章。 Ⅴ. 附件：无。 12 本文来源：https://www.dywdw.cn/8b0569a26629647d27284b73f242336c1eb93066.html
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2022-05-24
